NCB-0846

NCB-0846

【产品别名】NCB0846; NCB 0846

【CAS号】 1792999-26-8

【目录编号】

【纯度】 99.5%

【分子式】 C21H21N5O2

【分子量】 375.42

【简介】 NCB-0846是一种新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制剂,抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase)的IC50为21 nM。

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NCB-0846 详细介绍

NCB-0846抑制Wnt信号,具有抗肿瘤和抗CSC活性。NCB-0846与处于非活性构象的TNIK结合,抑制TNIK的IC50为21 nM。它还能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1 μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的浓度范围内,诱导TNIK磷酸化的TCF加快迁移;并在浓度为3 μM时,抑制TCF4的磷酸化。此外,NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a处理过的HEK293、HCT116(携带CTNNB1突变)、DLD-1(携带APC突变)结直肠癌细胞中,NCB-0846抑制TCF/LEF的转录活性。NCB-0846减少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表达以及TNIK靶基因表达,而不影响CCND1的表达。NCB-0846还可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表达。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影响而下调。在体外,NCB-0846抑制癌细胞生长,使处于sub-G1期的细胞数量增多。它可下调一些假定的结肠直肠CSC标记的表达,如CD44、CD133和ALDH1,减少高表达CSC表面标记(CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM)的细胞数目。NCB-0846还可减少间充质标记的表达(lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin)。然而,胚胎干细胞标记如Oct4, Nanog和Sox2没有被影响

在Apcmin/+小鼠中,NCB-0846抑制Wnt信号驱动的肠道肿瘤发生,并抑制结肠直肠癌细胞的克隆球形成和肿瘤形成活性。小鼠(免疫缺陷的异种移植瘤模型)的体重在处理以NCB-0846后下降,但会逐渐恢复。Wnt靶基因(AXIN2, MYC 和 CCND1)在异种移植瘤中的表达也减少,NCB-0846可剂量依赖性地降低小肠肿瘤的尺寸和多样性,显著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生长

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